甩不掉的“魔咒”,高血糖代谢记忆

 文:王昕 中日友好医院内分泌科

 

 

前几天我在门诊接诊了这样一位患者:男性,62岁,2型糖尿病病史12年,初诊糖尿病时空腹血糖12mmol/L,没有什么明显不适症状,所以虽然确诊了糖尿病却一直不太重视,未规律服药。4年前因为糖尿病眼底病变进行了激光治疗,这时候才开始重视并规律服药,血糖虽然控制达标,但是似乎仍旧没有挡住并发症进展的脚步。最近1个月该患者反复出现活动后胸闷,在门诊查HbA1c为7.2%(略高于指南要求的控制目标),行冠状动脉CTA检查提示“回旋支狭窄90%”,患者说最近几年自己也定期监测血糖,血糖控制尚可,为什么还是会出现心血管的并发症?究其原因就是这甩不掉的“魔咒”——高血糖代谢记忆。

 

严格控制血糖要“只争朝夕”

 

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或作用障碍导致的以高血糖等为特征的代谢紊乱症候群,疾病初期症状并不明显,常常被患者甚至一些非专科医生所忽略。对于早期这些不痛不痒的症状,很难引起患者的重视,而对于内分泌的医生来说,应该对初诊糖尿病的患者多劝说两句,希望他们早期就严格控制血糖,因为大量循证医学证据也显示糖尿病的早期控制可让患者更多受益。

 

相关研究结果 STENO-2研究是一项随机、开放、平行对照试验,将160例2型糖尿病患者分为常规治疗组和强化治疗组。强化治疗组接受生活方式干预,对高血糖、高血压、血脂紊乱、微量白蛋白尿等进行药物治疗,同时用阿司匹林作为心血管疾病的二级预防。随访8年,观察这些患者发生心血管事件、非致死性心梗、非致命性中风、血运重建、截肢等复合事件的发生率。结果显示常规治疗组80例患者中35例发生85次事件,显著高于强化治疗组(强化治疗组80例患者中19例发生33次事件)[1]。ADVANCE研究显示HbA1c每升高1%,微血管事件风险增加40%,大血管事件风险增加38%,全因死亡风险增加38%[2,3]。

 

UKPDS研究及DCCT研究结果提示:血糖水平与并发症显著相关,其中UKPDS结果显示HbA1c每下降1%,糖尿病相关风险下降21%,微血管并发症风险(如肾病及失明)37%,心梗风险下降14%,截肢或致死性外周血管疾病风险下降43%,卒中风险下降12%[4]。DCCT研究显示强化降糖可以显著降低大血管和微血管并发症[5,6] (见表1)。

 

表1  DCCT研究相关数据

注:1—随访17年的结果,2---随访6.5年的结果。

 

早期强化,获益终生  UKPDS 10年随访研究是UKPDS研究自1997年干预期结束后,研究中所有生存的患者进入为期10年的试验后监测项目。主要观察停止强化降糖治疗后HbA1c水平的变化及早期改善血糖控制对微血管和大血管转归的长期影响。该研究结果显示,无论使用磺脲类或胰岛素还是二甲双胍进行强化降糖,在干预结束10年后,虽然HbA1c水平与常规治疗组已无显著差异,但任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡率均显著降低。也就是说早期的强化降糖组微血管并发症及心肌梗死风险更低,有统计学差异[7]。

 

同时VADT研究[8]、ACCORD研究[9]、ADVEANCE[10]研究结果都显示强化血糖控制,并未减少大血管事件风险或全因死亡风险。这为什么不同于以往的UKPDS研究或DCCT研究的结果呢?对比这些研究的基线资料不难看出VADT研究、ACCORD研究、ADVEANCE研究入组时患者的病程都较长。也就是说长病程的2型糖尿病患者想要通过短期强化治疗使心血管获益是不现实的,这时候还需要考虑HbA1c以外的情况。而且不同年龄心血管风险的患者,强化降糖的结局不同[11]。

 

高血糖代谢记忆,甩不掉的“魔咒”

 

糖尿病患者如果长期处于高血糖状态,即使后来采取有效措施控制好血糖,仍易发生糖尿病相关的并发症,这种现象被称为“代谢记忆(metabolic memory)”。在上述VADT研究中我们就看到了这样现象。患者在进入VADT强化治疗组前,由于血糖控制不佳(未严格控制血糖)建立了不良代谢记忆,即使日后进行强化降糖治疗(进入VADT强化治疗组之后),血糖得到控制,患者仍然容易发生心血管并发症[8]。

 

但是对上述研究进行荟萃分析表明:强化降糖显著降低非致死性心梗风险,显著降低冠心病风险[12]。同时,这些研究的荟萃分析也表明越早严格血糖控制,心血管死亡风险越小[13]。因此早期强化控制血糖对于大多数糖尿病患者来说是非常重要的(见图1)。

 

图1 影响强化降糖的心血管获益的多种因素

 

 

糖尿病管理要多管齐下

 

糖尿病的防治目标分为两大部分,一是以消除糖尿病症状和防止急性代谢并发症为目的的近期目标,另一个更为重要且需要长期坚持的是以预防慢性并发症,提高患者生活质量,延长寿命为目的的远期目标。上面提到的患者就是忽略了远期目标的控制。以下表2是HbA1c与大血管、微血管并发症及全因死亡的关系[2]。

 

表2 ADVANCE研究HbA1c水平与大血管、微血管并发症及全因死亡的关系

 

其实,我们除了严格控制好糖尿病患者的血糖之外,还应该关注患者的血脂、血压、血凝等多个因素,只有各项指标都达标了,才能更好的控制糖尿病,预防并发症。

 

参考文献:

[1] Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003 Jan 30; 348(5): 383–93.

[2]Tkác I. Cardiovascular  importance of hyperglycemia and hypoglycemia. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S267-71.

[3]Zoungas S, et al. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds. Diabetologia 2012;55:636–643.

[4]Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412.

[5]Nathan DM, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-53.

[6]DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977–986.

[7]Holman RR, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

[8]Del Prato S. Megatrials in type 2 diabetes. From excitement to frustration? Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-26. 

[9]ACCORD study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

[10]ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

[11]Control Group, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009 Nov;52(11):2288-98. 

[12]Ray KK, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009 May 23;373(9677):1765-72.

[13]Mannucci E, et al. Prevention of cardiovascular disease through glycemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Nov;19(9):604-12.