“国际罕见病日”关注精准医学

作者:冯时,弓孟春(中国医学科学院罕见病研究中心),张抒扬(中国医学科学院北京协和医院心内科)

 

一、概述

 

罕见病一般指患病率低于7/10000的疾病,95%的罕见病目前没有特效治疗药物,是当今医学的重大瓶颈问题。尽管单一罕见病患病率低,但由于病种多达5000~8000种,因此患者总数庞大;中国有超过1680万例罕见病患者,罕见病研究具有重要意义。罕见病的临床队列研究具有独特的科学价值。由于大多数罕见病为单基因遗传性疾病,罕见病领域的研究进步常常会带来疾病诊治的突破点。此外,罕见病患者往往由于疾病而成为社会弱势群体,而社会对这一群体关注不足。因此,对罕见病的研究具有社会学和伦理学的巨大意义,充分体现了对弱势群体的关怀和社会公平原则。

 

精准医学即充分考量患者在基因、环境及生活方式中存在的个体差异以达成最有效的个体化疾病诊疗和预防的医学模式,其主要突破点在于临床数据与组学数据的大规模采集、表型数据提取与标准化、表型数据与组学数据的融合、整合的生命组学数据的深度挖掘及相应转化研究。而罕见病研究一直受困于样本量小、患者分散、随访不足、组学数据缺失等因素。因此,精准医学的技术体系为罕见病研究困境提供了最理想的解决方案,可以有效助力罕见病研究的发展。相应的,罕见病队列研究也将极大推动精准医学理念在中国的发展,二者相互促进,相辅相成。

 

二、罕见病的研究进展

 

全球多个国家均已将罕见病研究作为国家发展战略。欧盟于2014年启动"地平线2020"计划,将罕见病列入了重点研发领域。此外,国际罕见疾病研究协会(IRDiRC)的创立也有力推动了全球罕见病研究的发展。罕见病的研究具有战略意义,帮助各国抢占生物医药科技制高点,实现罕见病研究及其相关药物研发领域的突破,推动科学创新,形成产业市场,支撑精准医学研究。

 

(一)注册登记系统及大型队列的建立

 

罕见病具有发病率低、患者分散不易集中等特点,临床表现的梳理多基于大量个案报道,系统性和一致性不佳,获得可靠的流行病学数据极为困难。大型队列研究及相关注册登记是解决上述问题的最佳方案。新生儿糖尿病是发病率仅为十万分之一的罕见疾病。在一项为期14年的队列研究中,来自79个国家的840例新生儿糖尿病患儿的致病基因被成功识别,22个与新生儿糖尿病发病相关的基因和6个对临床诊疗和预后判断具有显著影响的临床表型相互关联。一旦出现临床表现,可立即采用基因测序技术明确致病基因,制定相应的临床诊疗方案。全球各地建立的针对不同疾病的罕见病注册系统及罕见病大型队列研究,为描绘罕见病病程的发展、评估干预手段的效果及不良反应、获得基础流行病学数据及卫生经济学指标参数、研发药物靶点及临床试验支持等提供了至关重要的平台,有效推动了罕见病诊疗水平的提高和相关科学研究的发展。

 

(二)发病机制的阐释

 

由于罕见病受基因因素影响较大,对发病机制的研究将极大推进对该病的了解,为罕见病的疾病分型、早期诊断及后续针对性治疗提供依据。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)的机制研究就是一个例子。从发病机制的角度上进行分类,PPGL可以根据突变的亚型进一步细化为3类:(1)1a类是三羧酸循环重编程;(2)1b类是(假性)低氧信号通路激活;(3)2类是激酶通路异常。这些突变的亚型可以作为生物标记,来预测患者对系统性治疗的敏感性。除此之外,已识别出13个位点与PPGL的发生发展有关,这为靶向药物的研发提供了新的靶点。对PPGL发病机制的研究使得对该疾病的进一步分类成为可能,并且为亚类疾病针对性的治疗、新靶点药物的研发指明了方向。

 

(三)诊断方法的创新及早期干预

 

罕见病的诊断方法日益创新,越来越多疾病的诊断依赖于临床表征和组学信息的结合,将临床表型一致的疾病细化分类。诊断方法的创新也使得早诊断成为可能,实现对疾病的早期干预甚至产前干预。一个典型的例子是多发性内分泌腺瘤综合征2型(MEN2)。MEN2是由原癌基因RET突变导致的遗传疾病,发病比例仅为1∶200 000,绝大部分患者的第一个临床症状为甲状腺髓样癌。肿瘤一旦从甲状腺转移,患者的预后将极大降低,及早进行诊断可以有效提高患者的生存质量甚至治愈MEN2。在北美神经内分泌肿瘤协会发布的甲状腺髓样癌公共诊断指南和管理中,将临床症状和基因突变位点直接关联,将不同密码子突变的患者划分为三级,对各级患者进行甲状腺切除手术的时间给出建议。根据此项指南进行了甲状腺摘除的9例患者均完全治愈,而超过推荐年龄进行治疗的19例患者复发率达到了42%。依赖基因测序等技术革新诊断方法,对疾病进行早期诊断及干预,可以极大改善罕见病患者的预后。

 

(四)精准治疗及预后改善

 

罕见病的精准治疗依赖于其与精准医学的结合。精准医学的核心理念是使用基因组、暴露组、微生物组、生活习惯等多维度信息提升个体化治疗的水平,这对于罕见病而言是最理想的诊治模式。新生儿糖尿病是精准医学应用的一个突出体现。KCNJ11基因突变会导致新生儿患有发育迟缓-癫痫-新生儿糖尿病,该基因编码KATP通道中的Kir6.2亚单位,因此可以通过关闭KATP通道恢复胰岛素分泌,起到治疗效果。这一研究结果促使治疗方案从传统的胰岛素治疗改为使用大剂量磺脲类药物治疗,不但理想地控制了患儿血糖水平,而且使得患儿的生长发育、行走、语言等功能都得到发展。这提示对罕见病进行精确治疗极其重要,针对性的治疗可以极大改善患者的生活质量和疾病预后。

 

三、中国国家罕见病注册体系及其队列研究

 

(一)中国罕见病研究面临的问题及启示

 

相较国外,我国人口基数较大,罕见病资源优势明显,但是现有罕见病研究多为研究者发起的单中心或多中心病例收集,研究资源分散,研究能力总体薄弱,缺乏信息交流共享,因此未能将资源优势转化为科研优势。而建立统一的信息共享平台首先需要制定统一的标准,特别是数据传输标准、术语和本体以及研究规范。由于国内各医院诊疗水平差异较国外更大,不一致、不标准的诊断和治疗问题将更加严重,因此更应重视标准的建立和统一。

 

罕见病数据涉及患者隐私安全,但国内目前仍缺乏患者隐私相关行业标准,导致罕见病研究在伦理学上尚存争议。而各独立研究机构需要准确记录患者信息,因而患者隐私更易泄露。这要求中国罕见病研究能够加强网络信息平台安全管理,对具有独特个体特征的信息和数据加以保护,保障患者身份不会被重新识别。罕见病队列数据量接近PB(1 PB=1 024 TB)级别,且数据量大、类型多样,对数据实时性、可扩展性、容载能力均有很高的要求。在数据收集完成后,需要借助医学信息学的分析手段,进行进一步精准分析,因此罕见病研究不仅需要医学领域知识,也需要信息学的技术支撑,这对我国医学信息学的发展提出了要求。

 

(二)本研究规划及机制创新

 

本项目将首次建立国家罕见病注册登记平台,建设可供多中心项目研究单位同时使用的网络数据平台,并完成包括罕见病注册登记研究通用标准、罕见病队列研究申报流程、罕见病数据共享机制等技术标准的制定。作为中国首次进行的全国范围的大规模罕见病注册登记,本研究选择全国20家在罕见病研究方面具有领先地位的单位参与,聚集了我国罕见病研究最重要的力量。以项目参加单位为依托,构建中国罕见病诊疗服务体系,并在此基础上建立和健全罕见病多中心临床资料库和生物样本库2个国家数据库,开展超过50种5万例罕见疾病的注册登记研究,获得国际罕见病研究最大的患者人群。通过这一基础工程,尽快将我国罕见病资源优势转化为科研优势,加速罕见病研究和科研创新,推动我国生物医药发展,使我国罕见病研究进入国际先进行列。

通过机制创新,本研究以覆盖全国的罕见病临床服务网络为基础,在临床诊疗服务的流程中完成病例注册、队列建立及随访。在信息平台建设过程中,纳入罕见病研究的重要术语体系,并与国际先进的罕见病研究网络进行对接,提高数据标准化程度、可交互性,提升数据挖掘的潜力。通过原始资料采集及表单式信息采集结合的模式,提升临床数据的质量,借助统一的测序及生物信息学分析平台,严格控制组学数据的质量,在此基础上纳入专业的数据监察机构,实现高水平的数据质量控制,为后续的科学研究提供强有力的支撑。