利尿剂到底适不适合高血压的肥胖患者?

“ 肥胖矛盾理论 ”

瘦体型高血压患者和肥胖的高血压患者的病理生理学存在差别。除了血压升高对靶器官的不利影响之外,肥胖还会影响血流动力学、 神经内分泌和代谢过程。因为多余的脂肪组织需要更多的心输出量来满足代谢需求,所以无论动脉压力如何,与瘦的患者相比,肥胖患者的血管阻力更低,而血管阻力又是血管病变的标志之一,因为其在肥胖患者中较低,所以肥胖能对高血压病变的靶器官带来部分保护作用。这即是所谓的“肥胖矛盾理论”——如数个观察性研究报道,与肥胖高血压患者相比,正常体重患者的心血管事件发生率更高。

 

对老年收缩期高血压方案(SHEP)试验结果发现,在安慰剂组,死亡或卒中的发生与BMI无关。治疗组的男女患者,卒中和死亡与BMI之间呈U型关系,死亡率最低点在男性为25.8 kg/m2,在女性则为29.6 /m2。

 

ACCOMPLISH试验预设亚组分析的第一作者Weber提到,在高血压患者心血管系统预后方面,为什么瘦人比胖人更差。原因很简单----绝大多数肥胖者的高血压是因为肥胖本身引起,基本上属于水-盐调节性高血压,血容量较高,尽管这不是件好事,但并不属于特别有害的或者毒性高血压类型。

 

利尿剂对肥胖患者的疗效优于瘦体型患者并不那么令人惊讶

 

与肥胖相关的心输出量和室内容量增加会增高左室充盈压和左室容 积,从而引起左室扩张和室内压升高。如果高血压和肥胖同时存在的话,那么心脏就必须担负起双倍的负担,包括肥胖引起的前负荷增加和高血压引起的后负荷的增加。此外,心肌脂质含量随着肥胖的增加而增加,这会导致心脏结构和功能的负性变化。结果就是左室功能不全和心衰成为高血压肥胖患者的常见特征。 Framingham队列的数据指出肥胖患者心衰风险倍增,在包含了89个研究的系统综述中,在体重指数超过30的患者中心衰发生增加70%以上。

 

双氢氯噻嗪对肥胖患者的疗效优于瘦体型的患者并不那么令人惊讶了。在HYVET研究中已经证实了利尿剂能有效预防心衰,在该研究中吲达帕胺联合培哚普利能减少心衰发生风险至64%,是HYVET研究中发生风险降低最多的心血管事件。相似的,ALLHAT研究中证实氯噻酮对心衰的预防作用优于氨氯地平,虽然这两种药的降压作用相似。

 

在ACCOMPLISH研究的亚组分析中,研究者根据体重指数将 11482名受试者分为:肥胖(BMI ≥30,n=5709)、超重(25≤BMI<30,n=4157)和体重正常组(BMI<25,n=1616)。受试者被随机分配给予含利尿剂的治疗方案(氢氯噻嗪和贝那普利)或不含利尿剂的治疗方案(贝那普利和氨氯地平)。虽然氨氯地平方案对所有体重指数组的患者都具有同样的效果,并且其对于瘦的患者和超重患者的治疗效果要优于双氢氯噻嗪方案,但是在肥胖的患者中,这两种治疗方案具有相同的疗效。那么,该研究的结果是否意味着对肥胖的患者而言,以利尿剂为基础的治疗方案是这类患者合理的选择?

 

正常体重和肥胖的高血压的发病可能由不同机制所介导。较之以正常体重患者,以噻嗪类药物为基础的治疗方案对肥胖患者的心血管事件的保护作用更强,但是以氨氯地平为基础的治疗方案对患者的有效保护作用不因患者的体质指数不同而改变,因此,其对非肥胖高血压患者的心血管保护作用更佳。不论潜在的病理生理机制如何,ACCOMPLISH研究指出含有利尿剂的治疗方案不应作为瘦体型高血压患者的首选方案。

 

ACCOMPLISH 研究的发现可能属于机会性发现吗?但这一假设值得商榷,因为 ACCOMPLISH 研究中关于利尿剂的研究发现很大程度上重复了SHEP 研究的研究发现,SHEP 研究也表明氢氯噻嗪在减少体重正常高血压患者卒中和死亡事件上疗效欠佳。鉴于这两项研究的明确性和透明性,利尿剂降压对心血管预后影响受体重指数影响这一概念比较合理。

 

不过肥胖患者常具有代谢综合征和高尿酸血症,其罹患糖尿病的风险增高6至12倍。噻嗪类利尿剂可增加胰岛素抵抗、腹外脂肪堆积以及增加血尿酸含量,因此可能限制了在肥胖患者中的长期应用。然而,如果使用噻嗪类药物进行治疗,应该选择具有可靠安全数据的低剂量的氯噻酮或吲达帕胺,或“A+D”联合降压方案。

 

不同的观点:降压对心血管结局的作用并不受体重指数影响

 

2014 年 11 月,澳大利亚的 Andrew Ying 博士等在 The Lancet 杂志上发表了一项研究结果,发现体重指数并不影响降压对心血管结局的作用。研究根据降压试验合作组的患者数据,共纳入来自 22 项试验的 135715 名患者,共有 6 种药物比较方案:ACEI vs 安慰剂、钙离子拮抗剂 vs 安慰剂、高强度治疗 vs 低强度治疗、ACEIvs 利尿剂或β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂 vs 利尿剂或β受体阻滞剂以及 ACEIvs 钙离子拮抗剂。比较不同类别降压药物对主要心血管事件(卒中、冠脉疾病、心衰和心血管死亡)的影响。作者采用 meta- 分析和 meta- 回归评估治疗与体重指数之间的相互作用。

 

当体重指数作为连续变量时,体重指数每增加 5kg/m²,ACEI 保护作用稍强于钙离子拮抗剂或利尿剂且有统计学意义。meta- 回归分析显示已知收缩压降低程度下,体重指数分类与心血管风险降低之间无相关性。另外,与之前的ACCOMPLISH研究不同,钙离子拮抗剂和利尿剂作用与体重指数无相关性。

 

不过有观点认为,即便是在为了比较特定药物对不同BMI患者的心血管结局作用的临床试验中,为了控制血压可能需要使用额外的降压药物,如此可能掩盖了主要比较药物在事件发生率中的可能差异。

 

结 论

 

利尿剂到底适不适合高血压的肥胖患者未有定论。如果利尿剂并不一定是对肥胖高血压患者优选的治疗方案,那么至少应该考虑含有利尿剂的治疗方案不应作为瘦体型高血压患者的首选方案。