抗生素相关性脑病——谵妄的重要病因

概述

 

谵妄在住院患者和重症监护患者中的发生率分别高达50%和80%。有研究表明,谵妄的发生,不仅与患者的住院天数增加和院内并发症增多相关,还会增加患者转诊至长期护理机构的比例、再住院率、后续的认知功能障碍和生活依赖率、住院风险及其一年后的死亡率等。因此,人们一直在为谵妄的识别和防治而努力,期望能改善患者的预后并降低其医疗费用。

 

虽然药物常被看作是谵妄的一种可逆性原因,但抗生素在其发病方面的作用还没有得到充分的认识。据报告,抗生素导致严重中枢神经系统(CNS)不良反应的几率一般少于1%,且谵妄只占其中很小的比例。但最近一项针对100例危重患者所进行的回顾性研究显示,与第四代头孢菌素类药物头孢吡肟相关的脑病发生率高达15%,这提示AAE可能被低估。

 

由于接受抗生素治疗的患者往往有多种潜在原因可影响其认知功能,再加上描述AAE临床特点及危险因素的数据仅限于病例报告和小型研究,所以认定谵妄的原因存在很大的挑战。为了明确与特定抗生素类别和某种抗生素相关性脑病的具体临床特点、脑电图改变、及影像学结果,本文全面复习了有关的AAE病例报告。

 

搜索方法和文献纳入标准

 

使用抗生素、抗菌剂、2,4-diacetylphloroglucinol、2-去氧链霉胺、2-乙酰氨苯砜、放线酰胺素、替硝唑等术语(见Neurology.org神经病学网站上关于所有抗生素术语的补充资料),以及脑病、意识混乱、谵妄、痫性发作、神经病变、神经毒性、躁狂、幻觉、或精神错乱等检索词,全面检索PubMed数据库中自建库到2013年10月16日期间的英语、法语和西班牙语相关文献,并确定了以下的文献纳入标准:

 

(1)文章必须是描述个体患者使用抗生素后发生认知/意识改变,且停药后改变消失的病例报告或病例系列研究。

(2)明显为癫痫发作后状态的认知/意识改变病例不纳入分析,但有关脑病伴痫性发作或非痉挛性痫性发作被认定为脑病原因的病例报告,均纳入了本文的分析之中。

 

作者提取了每一例符合入选标准患者的人口特征(年龄、性别)、抗生素使用、并存病(肾功能不全、肝功能障碍、精神疾病史)、脑病的伴随症状(惊厥、肌阵挛、局灶性神经功能缺陷)、发病和毒性改善随时间的演化,及其实验室检查结果(EEG、MRI、血清或脑脊液内药物浓度)等方面的数据,并计算了每例患者的Naranjo评分,以评估其所述因果关系的可能性。

 

研究共搜索到292篇文章,包括了1946~2013年间的391例患者。共涉及12类抗生素中54种不同抗生素的c1-c292毒性。本组391例患者的中位数年龄为54岁(范围,1-94岁),其中54%为男性。

 

基线特征和危险因素

 

基线肾功能不全多见,头孢菌素类药物相关性脑病尤为常见;基线肝功能障碍和精神异常史较少见。

 

肾功能不全在所有病例中的出现率为25%。基线肾功能不全在头孢菌素类药物相关性脑病中尤为常见(头孢菌素类药物总体占72%,头孢吡肟占70%,头孢他啶占92%),而报告的其它类别抗生素只占3%~22%。基线肝功能障碍(甲硝唑占14%,其它类别抗生素的占比<5%)和精神异常史(在所有类别抗生素中的占比≤20%)较为少见。但在存在相关病史的情况下,AAE有可能因误以为是肝性脑病或精神病发作而漏报。

 

表1 报告中AAE的基线特征和危险因素

 

AAE的临床表现特点

 

精神错乱

 

精神错乱被定义为存在妄想或幻觉,在所有患者中的出现率为47%,并且在磺胺类(68%)、喹诺酮类(67%)、大环内酯类(63%)、和普鲁卡因青霉素(68%)等药物相关性脑病中最为常见。但精神错乱在头孢菌素类(13%)和甲硝唑(24%)相关性脑病患者中较少见。

 

痫性发作

 

所有患者中的出现率为14%,并以青霉素(作为一种单独的抗生素,38%)和头孢菌素类(35%)药物相关性脑病最常见。对于抗分枝杆菌类、喹诺酮类、大环内酯类药物和甲硝唑相关的AAE,报告伴有痫性发作者≤10%。54%的头孢菌素类相关性脑病的痫性发作为非痉挛性的,而报告的其他痫性发作,在临床上几乎都很明显(仅有2例喹诺酮类药物相关性脑病为非痉挛性痫性发作)。

 

肌阵挛

 

所有患者中的出现率为15%,且在青霉素(71%)和头孢菌素类(41%)药物相关性脑病中最常见;但在其他类别抗生素相关性脑病中较罕见(≤10%)。小脑症状(被定义为存在共济失调或辨距障碍)见于约5%的患者,且以甲硝唑相关性脑病最常见(48%),而在其他类别抗生素相关性脑病中的报告率<6%。

 

语言障碍

 

在所有患者中的出现率为3%,且在头孢吡肟相关性脑病中最常见(其中27%的AAE伴有失语)。

 

小脑综合征

 

应该指出的是,鉴于甲硝唑神经毒性所致的小脑综合征已有很好的描述,本文没有纳入那些不伴有脑病的甲硝唑相关小脑毒性表现的患者。

 

表2  AAE的临床表现特点

 

AAE的发生和消失时间

 

各种AAE明显出现的中位数时间是在用药5天之后,但异烟肼和甲硝唑属于例外,其从开始用药到出现脑病的平均时间约为3周。

 

AAE的发病时间具有很大差异,其既可以为首剂效应,也可能在开始治疗后数月才出现。在停用药物后,大多数类别抗生素相关性谵妄的中位数消失时间为5天以内,但甲硝唑的这一时间则为13天。

 

AAE的辅助检查

 

影像学检查

 

所有甲硝唑相关性脑病患者的脑部MRI均存在异常,但除1例获得性肉碱缺乏症患者的头孢妥仑酯毒性外,其它脑部患者的该项检查均为正常。甲硝唑相关神经毒性的典型MRI改变是小脑齿状核部位出现T2高信号,并伴有不同程度的脑干、胼胝体或其他部位受累(图1)。一例孤立的头孢托仑酯毒性报告显示,患者的双侧额叶皮质存在T2高信号。

 

图1

(A)液体衰减反转恢复序列显示双侧小脑深部核团的特征性高信号。

(B)扩散加权成像显示甲硝唑毒性患者的胼胝体压部存在扩散受限。

(C)表观扩散系数序列。

 

在脑CT检查方面,除了1例甲硝唑毒性患者存在小脑低密度改变、1例伴有全身性痫性发作且脑电图(EEG)存在痫样放电的亚胺培南毒性患者,存在左侧丘脑低密度改变之外,其它患者的该项检查均未见异常。

 

表3  AAE的脑部MRI和EEG异常

 

脑电图

 

在进行了脑电图(EEG)检查的AEE患者中,有70%的EEG显示为异常。但做过该项检查的头孢菌素类药物相关性脑病患者的EEG,几乎都有异常(95%)。EEG异常在青霉素(83%)、环丙沙星(83%)、异烟肼(69%)相关性脑病中也较常见,但由于AEE患者进行EEG检查者很少,所以限制了其结果的解释。

 

患者最常见的EEG异常是非特性的脑病征象,如缓慢的广泛性周期性放电并伴有三相波。在进行过EEG检查的脑病患者中,有28%的EEG显示有痫样放电或痫性发作,其中包括55%的头孢菌素类、44%的喹诺酮类和40%的青霉素相关性脑病,但没有1例为大环内酯类抗生素、甲硝唑、或磺胺类药物相关性脑病。

 

头孢吡肟的毒性

 

头孢吡肟是唯一一种具有10例以上毒性发作期间血药浓度和详细临床表现报告的抗生素。来自制造商报告的药代动力学数据和美国食品和药品管理局的资料都显示,依据剂量不同,头孢吡肟在健康个体血清中的谷浓度水平一般是在0.2~1.1mg/L之间。但其在毒性发作期间的中位数血清浓度为38 mg/L(13例报告患者的浓度范围为15-284 mg/L)。2例患者还进行了毒性发作期间的CSF内头孢吡肟水平检测,其结果分别为2.4 mg/L(对应的血清浓度为81 mg/L)和18 mg/L(对应的血清浓度为284 mg/L)。一项评估头孢吡肟谷水平与其神经毒性关系的研究显示,当谷浓度水平为22 mg/L时,患者出现神经系统毒性的概率为50%。

 

抗生素和AAE的关联强度

 

所有类别抗生素类的中位数Naranjo量表评分为4,提示所描述的相关性在大多数患者中都是可能的。患者的中位数Naranjo量表评分较低,是因为根据定义,所有纳入分析的报告病例都有一种不能完全排除为脑病潜在原因的活动性感染。假如将这种严格的评分规则放松为非CNS感染,则其中位数得分将是5,提示其存在很可能的关联。

 

AAE的临床表型

 

基于以上的数据,AAE在临床症状、时间演化和实验室异常方面有3种不同的临床表型(图2)。本文将其归类为1型、2型和3型AAE。这些临床表型不仅有利于改善特定抗生素相关性AAE的诊断与识别,还能为理解不同抗生素所致脑病的潜在病理生理机制,提供临床依据。

 

1型:在抗生素开始应用数日内发病,常伴有肌阵挛或痫性发作,EEG异常,MRI正常,并可在停药数日内缓解。其是青霉素(作为一个单独的抗生素)和头孢菌素类药物相关性脑病较常见的临床类型;也是肾功能不全背景下,报告最多的头孢菌素类药物相关性脑病的临床表型。

 

2型:在抗生素开始应用数日内发病,常伴有精神错乱,痫性发作和EEG异常(通常为非特异性改变,而不是痫性改变)均罕见,MRI正常,并可在停药数日内缓解。其是普鲁卡因青霉素、磺胺类、喹诺酮类和大环内酯类药物相关性脑病的常见临床表型。

 

3型:仅见于甲硝唑相关性脑病,其特点是在开始用药数周后发病,常有小脑功能障碍,痫性发作和EEG异常均罕见,且后者多无特异性,此外,还有广泛性脑部MRI异常。

 

异烟肼:异烟肼相关性脑病不能明确适合上述任何一种类型,其发病时间与甲硝唑类似,可为用药后数周或数月,精神错乱常见,而痫性发作罕见;EEG异常多见,但同样缺乏特异性。本文没有将异烟肼过量所致的毒性反应纳入分析,而其过量所致的脑病,一般发病很快且常有痫性发作。

 

AAE的病理生理学

 

1型——痫性发作/肌阵挛

 

1型AAE被认为是由抑制性突触传递遭破坏所致的兴奋性毒性引起。其最常涉及的受体是配体门控离子通道氨基丁酸类A受体(GABAAR)。GABAAR由内源性GABA激活后,可导致氯离子大量流入细胞内,并形成一种可提高动作电位阈值的抑制性突触后电位(IPSP)。β-内酰胺可通过各种机制阻碍GABAAR的抑制性神经传递,进而导致中枢的兴奋性毒性。而且β-内酰胺可以与GABAAR进行非竞争性(如青霉素类)或竞争性(如头孢菌素类)结合。

 

在动物模型中,青霉素类药物直接应用于脑皮质,可导致IPSP降低及兴奋性神经元的兴奋性增加。而这可能是β-内酰胺类药物神经毒性相关性脑病、肌阵挛和痫性发作的病理生理基础。β-内酰胺与GABAAR的亲和力取决于β-内酰胺环,因为在体内,使用青霉素酶裂解该环,可以消除青霉素直接应用脑皮质时所带来的兴奋作用。

 

不同抗生素之间的其他化学结构差异,也可以影响给定抗生素是否会引起神经毒性。例如,在C2位置有更多碱性氨基酸侧链的碳青霉烯类药物(如亚胺培南),可以更强烈地抑制GABAAR,也更可能引起痫性发作。

 

2型AAE——精神错乱为主

 

在2型AAE中发现的独特神经心理学特征,与多巴胺D2和NMDA谷氨酸受体改变所致的药源性精神症状(如可卡因、安非他明和苯环己哌啶所致者)极为接近。

 

有关喹诺酮类和大环内酯类抗生素神经毒性作用的研究是很有限的。一项体外评估治疗浓度喹诺酮类药物治疗,对于大鼠脑海马切片影响的研究显示,神经细胞群峰电位的调制,似乎主要是通过NMDA谷氨酸受体以浓度依赖的方式进行。虽然有1例氧氟沙星引起抽动秽语样综合征的报告,提示其对多巴胺系统有潜在影响,但目前还没有喹诺酮类药物对多巴胺能系统影响的直接证据。

 

普鲁卡因青霉素所致的2型AAE也被称为器质性脑病综合征。这种神经毒性作用可能是由普鲁卡因,而非青霉素所引起。普鲁卡因的药理与可卡因类似,除了阻断钠通道外,其已被证实可部分性阻断突触前多巴胺转运蛋白功能,并导致突触内的多巴胺水平升高。正常人应用普鲁卡因后,可引起焦虑和躯体化反应,这与可卡因成瘾者使用可卡因后的反应类似。此外,普鲁卡因还能以类似于可卡因使用者的模式,导致脑部奖励处理区域(如腹侧纹状体)在SPECT成像检查时,表现为血流量增加。

 

3型AAE——伴有小脑征象的脑病

 

与其他亚型的AAE不同,甲硝唑毒性可导致小脑齿状核、脑干背侧、或胼胝体压部出现特征性的可逆性MRI异常信号。扩散增加和减少在MRI上都能见到,其分别提示血管性水肿和细胞毒性水肿不同程度的存在。

 

甲硝唑神经毒性发生的病理生理学基础可能与自由基形成和硫胺素代谢的改变有关。5-硝基咪唑的衍生物(如甲硝唑)可影响大鼠肾上腺组织中可能具有神经毒性的氮阴离子自由基、过氧化物自由基和过氧化氢等的形成。但这种机制不能解释甲硝唑的区域特异性神经毒性,而硫胺素通路或许能更好地解释这种现象。在体外,甲硝唑可以通过酶转换成可妨碍硫胺素磷酸化的硫胺素类似物。使用毒性剂量甲硝唑治疗后的大鼠,其小脑、上橄榄核和桥脑部位,可出现与硫胺素缺乏大鼠脑部完全一致的组织病理学改变。

 

甲硝唑毒性患者与那些合并非酒精性Wernicke脑病的营养不良患者的影像学特征也有重叠。尤其突出的是,与酒精性Wernicke脑病不同,乳头体成像异常在非酒精相关病因的Wernicke脑病中不太常见,且这一点与甲硝唑毒性的表现类似。然而,在各类Wernicke脑病中发现的其他特征(如内侧丘脑病变),在甲硝唑毒性脑病中通常不会出现,提示也可能存在病理生理学上的差异。

 

异烟肼相关脑病

 

异烟肼相关脑病不完全适合已提出的3种表型中的任何一种,这可能反映了异烟肼神经毒性的独特发病机制,即:GABA的突触前生成过程,会随着时间的进展而受损。

 

药代动力学和患者特异性因素

 

除了上述机制以外,具体抗生素的药代动力学和患者的并存病因素,在AAE的发展过程中也起到了一定作用。在动物模型中,疏水青霉素更容易进入脑部,并导致神经毒性。与其他碳青霉烯类抗生素相比较,亚胺培南在CSF中的清除速度较慢,而这可能与其神经毒性较其他碳青霉烯类抗生素更高有关。

 

患者的特征,如年龄、肾功能衰竭、预先存在的脑部疾病(如帕金森病、卒中或头部外伤)也可增加一些抗生素(而不是所有抗生素)相关性神经毒性的发生风险。

 

肾功能不全可以增加抗生素神经毒性的机制,不仅与血清中抗生素浓度的增加有关,也与其所致的蛋白尿导致患者血清蛋白水平降低和抗生素生物利用度增加有关。肾功能不全患者因蛋白尿所致的血清蛋白水平下降,还能降低蛋白质的糖基化和氨甲酰化,进而改变血脑屏障的完整性,并增加抗生素在CNS中的浓度。肾功能不全患者使用的铁、钙和铝补充剂,还可以增加某些抗生素(如喹诺酮类药物)的胃肠道吸收。

 

本文的局限性

 

本文具有以下几点局限性。

 

首先,单纯依靠病例报告和小型系列报告的回顾性研究,可能存在选择和发表偏倚。这也可能是报告的AAE病例年龄中值处于54岁这一相对年轻阶段的原因之一。而根据预期,老年人群会更容易受到抗生素副作用的影响。抗生素可能是老年谵妄多因素标签下,一种没获充分认识的因素,因此,老年AAE病例可能存在漏报的情况。

 

其次,由于不同病例报告和病例系列,描述患者状况的详细程度不同,因此,相关信息的缺失,可能会导致有关患者症状和实验室检查结果的评估不够精确。然而,通过审查大量的病例,本文已尽力减少了这种情况对于分析结果的影响。

 

第三,漏报的信息也可能影响抗生素与脑病之间可能的相关性的认定。因为大多数报告病例都是通过Naranjo得分,来推断其可能的相关性,所以,经常会因为没有足够的临床信息,而无法明确排除其他可引起此类患者脑病的潜在原因(见抗生素和AAE的关联强度)。

 

第四,虽然本文已尝试将相关抗生素进行归类(I、II、III型),但由于所报告病例在临床因素和报告详细程度方面的异质性,使我们无法对不同类别的抗生素进行统计学比较。

 

最后,本文仅纳入了那些描述有抗生素相关认知改变的病例。但文献中也有很多抗生素相关痫性发作的报告。因此,许多以抗生素(如碳青霉烯类抗生素)相关痫性发作为重点病例报告,可能会忽视其脑病方面的信息报告,进而被排除在本文的分析之外。

 

小结

 

AAE是住院患者精神状态改变的一种未获充分认识的原因。应用抗生素后出现谵妄的所有患者均应考虑AAE的可能。虽然AAE的临床表现多种多样,但基本可分为与特定抗生素和独特神经毒性病理生理机制相关的3种主要临床综合征。

 

随着对于AAE认识的增加,将有助于早期停用致病药物,减少患者处于谵妄状态的时间,进而改善患者的预后。