剂量换算背后的傲慢

Everything we hear is an opinion, not a fact. Everything we see is a perspective, not the truth

一颗新星

 

2005年,欧洲药品管理局批准TeGenero公司研发的TGN1412进入人体临床试验。TGN1412是一种单克隆抗体,与T细胞表面CD28结合并具有激动剂效应,可以刺激T细胞增殖,有潜力治疗白血病和自身免疫性疾病。所有临床前数据均显示,TGN1412具有极高治疗潜力和安全性,食蟹猴注射50 mg/kg药物无任何不良反应。鉴于前期研究极好的数据,管理机构和TeGenero都对TGN1412的临床试验十分乐观。

 

灾难来临

 

2006年3月13日,TGN1412开始首次临床试验。六名健康男性志愿者在英国北威克医院静脉注射了0.1 mg/kg的药物。接下来的几个小时内,全部志愿者都发生了严重的全身性炎症反应,被送往ICU,其中4名发生多器官衰竭。副作用来源于TGN1412诱导的快速和大量的释放细胞因子。英 国卫生部大臣立刻组织成立由顶级科学家组成的专家组,并在3个月后发布了中期报告。调查发现TGN1412的临床前研究、动物试验均无缺陷,临床用药品的 生产和存储过程无缺陷,临床试验的给药等过程也均按方案执行,全部资料和人体首剂量计算方法满足监管要求。调查意见被暂定为:由“人体内不可预见的生物学 行为”带来的问题。


 

 

问题在哪

 

一个药物首次进行人体试验,被称作First-in-human(FIH)。毫无疑问,人类永远需要更有效的药物,第一次接触新药的人总会承担一些风险。新药研究需要不断的依靠不完备的信息作出尽可能优的决定,降低风险又不扼杀创新,也不对开发有用的新药产生不必要的障碍。为 降低风险,有一整套临床前安全性评价体系、人体首次剂量计算理论以及法律监管体系。FIH采用的剂量计算逻辑简单描述是:1)在不同动物上进行毒理试验, 将没有产生明显毒性的剂量定义为NOAEL(No-observed-adverse-effect level)。2)通过NOAEL和种属剂量换算模型,得到人体的等效剂量。3)将人体等效剂量除以一个安全系数(>10),即为建议FIH采用的 最大起始剂量。抗体药物的NOAEL一般由该靶点与人体高度相似的动物(一般为猴子)得到。由该理论指导的FIH一直以来有着很安全的历史。所有受试者均经历如此严重和相似的不良反应在现代药物研发史上几乎全所未见。

 

理论革新

 

人和食蟹猴的CD28氨基酸序列完全相同,与TGN1412的亲和力水平一致。也就是说,采用食蟹猴的安全剂量来推算人体的首剂量在理论上应完全成立。食蟹 猴体内50 mg/kg没有发生任何毒性反应和细胞因子释放,采用NOAEL计算的人体等效剂量在16~50 mg/kg之间。因此,按照一般经验,采用0.1 mg/kg作为首剂量实际上是十分的保守的,安全因子在160倍以上。这些说明,这种计算方式在这个案例上不成立。

 

该事件发生后,另外一种计算方式被监管机构所重视,即最小预期生物效应水平(Minimal Anticipated Biological Effect Level, MABEL)。按照MABEL法,对于具有新的作用机理的药物,特别是与免疫系统相关的靶点,FIH应该将药效控制在一个很小的水平,来降低靶点带来毒性的风险。如果采用受体占位水平来 判断(体内百分之多少的靶点倍药物所结合),则激动剂的首剂量受体占位应控制在10%以内,拮抗剂应控制在90%以内。对于TGN1412,0.1 mg/kg的剂量可以达到90%以上的受体占位,激发产生最大程度的药理作用。而10% 受体占位的剂量约为0.0015 mg/kg,这比前者低了60倍。


 

在TGN1412时间发生后的一段时间,相当多的人依然认为目前的方法和理论是合理且够用的,并不会对理论和监管体系产生很大影响。然而在此之后,首剂量的计算开始利用更多的相关信息,包括作用机理、种属的剂量-效应反应差异、PK-PD模型,受体占位等等,MABEL法也成为生物药首剂量计算的重要工具之一。全球范围内的监管机构对具有新机理的药物以及免疫相关药物也更为谨慎。

 

普利策奖获得者悉达多·慕克吉在《医学的真相》中说,医学实践中很多突破都是从研究例外开始的。理论并不是对世界的解释,而是对现有事实最大可能性的归纳。而推动理论进步的,一般都是旧理论解释不了、不符合预期的例外。借用神书《物演通论》的一个观点,所有现有的科学理论,把维度拉大之后,都是错的。新理论的就是从另一个角度再看这堆事实,更好的理解世界。让我们放下经验的傲慢,放下对例外的偏见,更认真理解这个世界吧。

 

 

再说一遍开始的一句话:

Everything we hear is an opinion, not a fact. Everything we see is a perspective, not the truth

 

还有话说》》》》》

食蟹猴体内没有发生细胞因子释放的这个谜团,直到2010年才得到比较好的解释。人体内释放细胞因子的是T细胞中的一个小亚群,毒理研究的青年食蟹猴的该亚群并没有CD28的表达。TGN1412的体外试验虽做了不同T细胞的研究,但并不代表所有的亚群。科学家们并没有什么过错,因为新药研发不可能等到所有的问题都阐明。一个物质成为药物,最重要的三要素是安全、有效、质量可控,而机理明确并不在其中。事实上很多用了几十年的药物,像二甲双胍,机制仍然没有完全搞清楚。