剂量换算背后的神奇

1962年,俄克拉荷马城动物园给一头亚洲象服用麦角酰胺治疗精神疾病,兽医按照猫的剂量和大象的体重,以mg/kg进行了换算。5分钟后大象开始癫痫,1个半小时后死亡。有药学常识人一定知道,达到同样的药理效果,体型越大的动物需要越少的药物。如果按照体重关系换算(mg/kg),小鼠的剂量约是人的12倍,兔子是3倍,狗是2倍,人和猪基本一样。 也就是说,一个70公斤的人和70公斤的一群小白鼠,虽然拥有差不多一样的血量、肌肉重量、内脏体积,然而后者却要比人多12倍的药量才能达到同样的效果,这和我们的直觉是相违背的。60年代,人们开始通过大量实验发现不同动物剂量和体表面积有着非常好的相关性(mg/m2)。越小的动物,体表面积与体重之比就越大。然而不同体型的动物如果按照体表面积计算,可以给予差不多的剂量(mg/m2),这个换算方法目前为止依然几乎是最好用的。这看上去是非常匪夷所思的。

 

越大的动物,体表面积与体重的比例(比表面积)越小,因此越不容易通过体表丧失热量。(散热的问题从反方向看,就是伯格曼法则,既同一种类恒温动物的体形会随着生活地区纬度或海拔的增高而变大,也解释了为什么海洋哺乳动物体型都很大)。为了适应体型的变化带来的散热问题,要么大动物会有更高的体温且身体机能在高温下运转,要么就是把基础代谢率降低。从进化上看,后一种策略明显更简单。不同大小的动物解剖特征和生理机能是很像的,然而营养输送距离却大大增加。因此从各个方面来看,大体积的动物都需要细胞"慢下来"。因此,体型越大的动物,单位体重基础代谢率越低,相对关系大概是: 单位体重基础代谢率为体重的-0.25次方。比如,单位体重的蓝鲸的基础代谢率是地鼠的一千分之一。
 

在生物进化中,为了适应体型的不同,大动物几乎所有的生理过程,包括心跳、呼吸、运动都比小动物慢。大象的心率是每分钟30次,而地鼠是1000次。不仅是基础代谢率,各项生理机能的速度都近似接近体重的-0.25次方这个关系。这其实意味另外一件事情,时间的意义对不同的动物是不一样的。我们可以从两种角度看时间,一种是牛顿眼里的、绝对的物理时间,一种是相对的、可以通过特殊事件来定义的时间。我们知道体型越大的动物生命越长,然而有趣的是,地鼠和大象的一生都有约2亿次呼吸和8亿次心跳。不同种属每单位体重在其一生的时间里所消耗的能量也是接近的(这是很火的解释衰老的自由基理论的基础,不少研究表明心跳和呼吸频率越慢的人平均寿命越长,说这个跑题了)。如果我们通过生物事件定义一个生物时间刻度,那么实际上不同物种一生的生物时间是接近的。不一样的只是物理时间,以及生物时间与物理时间的比率,体型越大这个比率越大。所以,这就是为什么狗狗每次见到你下班回家都很兴奋,因为1天对它来说大概是1个星期。当然,也不要太叹气它只能陪你十几年,因为那已经是它很长的一生。
 

好了,回到一开始的种属剂量换算的问题。物种进化中,生命体用尽可能简单的生物学机制解决物理上的问题。比表面积造成的散热等问题和生理机能的速率相互妥协,结果是包括基础代谢速率以内的各项生理机能的速度都近似接近体重的-0.25次方这个关系。因此,对于药物的吸收、分布、代谢、排泄四个过程来说,体重的-0.25次方这个速率关系也基本上适用。 按照体表面积来换算剂量是一个经验学方法,然而这个换算关系却暗示着生命体进化过程的基础,是不是很神奇?