阿奇霉素所致室性心动过速——超乎你想象

目前人们发现多类药物可导致室性心律失常,特别是室性心动过速(简称室速)。如三环类抗抑郁药、喹诺酮类及大环内酯类抗菌素等,这些药物所致室速的机制通常是引起QT间期延长。而阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗菌素,曾有报道该药可使QT间期显著延长。但近日发表在《Circ Arrhythm Electrophysiol》上的一篇病例报道告诉我们,阿奇霉素所致室速机制并非如此简单。

 

病例主人公为一名24岁黑人女性,既往无任何病史,无其他药物使用史,因上呼吸道感染口服阿奇霉素治疗5天后停药。在停药后第一个24小时内,该患者反复出现晕厥,至当地医院住院后在清醒状态下做的心电图未见异常(图1),后患者再次出现晕厥,当时心电图显示多形性室速(图2),停药3天后室速未再出现。患者心脏核磁共振(MRI)检查未见异常,而针对一些家族性心律失常的基因突变检查也无阳性结果,最终这位女性患者植入了埋藏式心脏复律除颤器(ICD)。

 

图1 患者晕厥间期心电图未见异常

图2 患者晕厥期心电图为多形性室性心动过速

 

 

针对此例患者,作者首先根据患者既往病史、家族史及相关实验室和影像学检查,排除了其他导致室速的病因,而将注意力转向阿奇霉素。

 

随后作者根据心脏电生理学知识分析了导致室速的常见机制。

 

引起室速的常见电生理学机制

 

1、0期去极化Na+内向电流(INa)减少。INa减少后心室复极早期心内膜和心外膜电位离散度增大,易出现折返,导致室速出现。常见于使用钠通道阻滞剂和Brugada综合征者。

 

2、QT间期过度延长。2相平台期K+外向电流(Ik)减少或内向Ca2+内向电流(ICa-L)增加使平台期延长,表现为心室复极时间延长,易导致早期后除极发生,从而诱发尖端扭转型室速。常见于使用钾通道阻滞剂及先天性长QT间期综合征。

 

3、洋地黄类药物或心肌缺血所致室速。洋地黄药物或心肌缺血可抑制Na+-K+ATP酶,使心肌细胞内Na+增加,Na+跨膜浓度梯度降低,使细胞外Na+内流减少,从而激活Na+-Ca2+交换体反向作用使细胞内Na+外排,细胞外Ca2+内向电流增加,诱发延迟后除极导致室速发生,此类室速无QT间期延长。

 

4、儿茶酚胺敏感性室速。目前研究发现其与肌浆网钙通道基因突变有关,当机体儿茶酚胺水平升高时,肌浆网钙通道过度开放,其内钙离子大量释放入胞浆,导致钙超载,诱发延迟后除极。此类室速也无QT间期延长。

 

该患者间断出现晕厥,在间歇期心电图并未发现QT间期延长,且患者并无基础心脏病史或其他药物使用史,作者推测阿奇霉素所致室速机制可能与儿茶酚胺敏感性室速相似。

 

阿奇霉素所致室速的机制

 

作者根据之前已知导致室速机制找到了相应的动物和细胞模型进行试验。

 

1、阿奇霉素急性暴露

 

动物实验:腹腔注射组分为对照组、阿奇霉素50mg/kg组和100mg/kg组,腹腔注射15min后行心电图检查,结果发现实验组出现心率下降,PR、QRS、RR、QT和QTc均延长,且阿奇霉素100mg/kg组较50mg/kg组上述表现更加显著,作者推测阿奇霉素急性暴露具有多离子通道阻滞作用。为了进一步研究阿奇霉素对心肌细胞的作用,作者将HL-1细胞系急性暴露于阿奇霉素。   

 

细胞实验:分为对照组和阿奇霉素100μmol/L组,发现HL-1细胞系自律性降低,0期去极化速度下降,动作电位时程延长。结合以上两实验,作者推测阿奇霉素可快速阻滞INa,于是通过离子通道实验进一步研究阿奇霉素急性暴露时INa电流大小。

 

离子通道实验:分为对照组、阿奇霉素50μmol/L和100μmol/L组,结果发现急性暴露于阿奇霉素INa明显降低,且100μmol/L组较50μmol/L组INa降低更加显著。

 

2、阿奇霉素慢性暴露(持续24h)

 

最近一些研究发现,一些药物对心肌INa具有时间依赖性增强作用,因此作者进行了慢性暴露阿奇霉素实验。

 

离子通道实验:分为对照组和阿奇霉素50μmol/L组,结果发现阿奇霉素慢性暴露峰值INa和晚期INa均明显增加,后者较前者增加更显著(增加约2倍),而急性暴露阿奇霉素对晚期INa影响很小。

 

此外研究发现阻滞INa的急性暴露阿奇霉素浓度较高,而增加INa的慢性暴露阿奇霉素浓度较低,而后者浓度与临床治疗剂量更相关。

 

本文开头分析大部分药物导致室速的一个重要原因是QT间期延长,而该机制多数由于2相平台期IK外流减少导致,但阿奇霉素对IK阻滞作用较弱,因为其阻滞浓度是激活INa浓度数倍,这在常规治疗剂量下是很难达到的,因此作者认为晚期INa增加是阿奇霉素介导的QT间期延长的主要机制。

 

本实验发现阿奇霉素急性暴露可降低心率,研究证实阿奇霉素可阻滞尼莫地平敏感ICa-L,降低心肌自律性。

 

结论

 

最后,作者分析该女性患者出现室速的主要机制为阿奇霉素慢性暴露可增加心肌细胞INa,细胞内Na+增加,Na+跨膜浓度梯度降低,细胞外Na+内流减少,Na+-Ca2+交换体使细胞内Na+外排,细胞外Ca2+内向电流增加,导致胞浆内Ca2+超载,诱发延迟后除极导致室速发生,此为大环内酯类抗菌素导致室速的新机制。

 

通过本例病例报道我们年轻医师不仅可以对心肌电生理知识进行系统复习,还可提醒我们不要忽视临床常见征象,要多加分析和思考。

 

参考文献


1. Yang Z, Prinsen JK, Bersell KR, et al. Azithromycin Causes a Novel Proarrhythmic Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017 Apr;10(4).
2. 朱大年, 王庭槐. 生理学(第八版). 人民卫生出版社. 100-105.