非洛地平综述
《国家基本药物目录》
中文通用名称
非洛地平
英文通用名称
Felodipine
药理分类
二氢吡啶类
贮藏方法
片剂、缓释胶囊:遮光,密封保存。 缓释片:25℃以下保存。

适应证

  • 1.用于治疗高血压。

    2.用于治疗稳定型心绞痛。

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注意事项

  • 给药方式说明

    口服给药  本药缓释制剂应整粒或整片吞服,不能掰开、咀嚼或粉碎后服用。

    用药警示

    心绞痛患者在开始用药或增加用量时可能出现心绞痛加重。

    其他注意事项

    保持良好的口腔卫生可降低齿龈增生发生率及其严重性。

    精神状况信息

    1.对精神状态的影响:本药可能引起头晕,较少引起神经质、失眠、抑郁。

    2.对精神障碍治疗的影响:卡马西平可能降低本药的疗效。

    心血管注意事项

    1.美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)2009心力衰竭指南不推荐钙通道阻滞药用于慢性心力衰竭的治疗。

    2.本药可单独或与其他药物联合用于治疗高血压。

    应警惕出现心力衰竭的可能性,停药时应逐渐减量。

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用法与用量

  • 成人

    ◆常规剂量

    ·高血压

    1.口服给药
    (1)片剂:初始剂量为一次2.5mg,一日2次;维持剂量为一日5mg或10mg。必要时剂量可增加,或加用其他降压药。
    (2)缓释制剂:服药应在早晨用水吞服。起始剂量为一次5mg,一日1次;维持剂量为一次5mg或10mg,一日1次。按个体反应情况调整(用量调整间隔一般应少于2周),或加用其他降压药。

    ·稳定型心绞痛

    1.口服给药 
    缓释制剂:初始剂量为一次5mg,一日1次;维持剂量为一次5mg或10mg,一日1次。


    ◆肝功能不全时剂量

    一次2.5mg,一日1次。

    ◆老年人剂量

    一次2.5mg,一日1次。

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禁忌证与慎用

  • 禁忌证

    1.对本药过敏者。

    2.不稳定型心绞痛患者。

    3.急性心肌梗死患者。

    4.非代偿性心力衰竭患者。

    5.妊娠期妇女。

    6.哺乳期妇女。


    慎用

    1.主动脉狭窄患者。

    2.急性心肌梗死后心力衰竭的患者。

    3.肝功能损害者。

    4.严重肾功能损害者(肾小球滤过率<30ml/min)。

    5.低血压患者。

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特殊人群

  • 儿童

    儿童应用的安全性研究较少。

    老人

    老年人可能出现更强的低血压反应。

    妊娠期妇女

    1.本药在妊娠期妇女中尚无足够的对照研究,鉴于动物试验发现大剂量可致畸,故妊娠期妇女禁用。

    2.美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。

    哺乳期妇女

    本药可进入乳汁,治疗剂量下仅极少量随乳汁转至儿童,尚无足够的经验评估本药对婴儿的危险,故哺乳期妇女禁用。如用药利大于弊时,应考虑停止哺乳。

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药理机制

  • 药效学

    本药为二氢吡啶类钙通道阻滞药,对血管有较高的选择性,具有良好的扩张动脉、降低血压的作用,对静脉平滑肌和肾上腺素能血管张力调节无影响。其扩张小动脉的作用主要是通过抑制跨膜钙内流,另外还可抑制细胞内储存钙释放。

    本药尚具有轻度利钠、利尿作用,对肾血流量可轻度增加或无影响,对肾小球滤过率、肌酐清除率无影响。短期和长期治疗不影响电解质。

    与其他二氢吡啶类钙通道阻滞药相比,本药对心肌收缩力的负性作用较弱。用药开始时有反射性心率加快,但持续应用心率可趋于正常;长期给药时,心率每分钟可能增加5-10次。

    药动学

    口服速释剂治疗高血压的起效时间为1小时,最大效应时间为2-4小时,单次口服作用持续6-9小时,多次给药持续12-14小时。缓释剂起效时间为2-5小时,多次给药持续24小时。治疗性血药浓度为4-6nmol/L。剂量在20mg内,曲线下面积(AUC)随剂量增大呈线性增加。口服生物利用度为13%-20%,进食高脂肪高碳水化合物可增加本药的吸收。蛋白结合率大于99%。分布容积为10L/kg,肝功能不全者的分布容积为5.6L/kg。本药主要在肝脏经CYP酶系统代谢,在肠壁少量代谢,代谢产物为嘧啶类似物,无明显扩血管活性。半衰期为11-16小时,肾功能不全者为21小时。本药主要经肾脏排泄,肾脏清除率为155ml/(min·kg),总体清除率为823ml/min。口服后约70%经尿液排出,10%由粪便排出,可经乳汁排泄,不能通过血液透析清除。

    遗传、生殖毒性与致癌性

    ◆遗传毒性  本药在鼠伤寒沙门氏菌回复突变(Ames)试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量2500mg/kg(最大建议人用剂量的506倍)的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。

    ◆生殖毒性  在雄性大鼠和雌性大鼠给予本药一日3.8mg/kg、9.6mg/kg或26.9mg/kg的生殖试验中未见本药对生殖能力有明显影响。妊娠家兔给予一日0.46mg/kg、1.2mg/kg、2.3mg/kg和4.6mg/kg(最大推荐人用剂量的0.4-4倍)的致畸作用研究显示,胎兔指(趾)异常,包括末端指(趾)骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关,甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎鼠异常现象。在恒河猴的致畸研究中未见末端指(趾)骨的大小减少,但约有40%的胎猴出现末端指(趾)骨异位。大鼠给予一日9.6mg/kg(最大推荐人用剂量的4倍)以上,产程延长,胎仔和新生鼠死亡的频率增加。在妊娠家兔给予本药大于或等于一日1.2mg/kg(相当于最大推荐人用剂量),乳腺显著增大,超过正常妊娠家兔的乳腺。

    ◆致癌性  在为期两年的致癌实验研究中,雄性大鼠分别每日给予7.7mg/kg、23.1mg/kg或69.3mg/kg,观察到良性间质细胞瘤(Leydig细胞瘤)的发生率随剂量增加而增加,但在小鼠给药一日138.6mg/kg(最大推荐人用剂量的28倍)的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下,本药可降低大鼠睾酮水平,同时相应增加血清黄体化激素。Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用,但在人体内尚未发现。在相同的大鼠研究中,与对照组相比,在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食管凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食管或胃肠道病理变化。小鼠给予一日138.6mg/kg(最大推荐人用剂量的28倍),雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用。

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药物相互作用

  • 1.β-受体阻滞药:

    结果:合用耐受良好,对治疗心绞痛与高血压有利。但在左室功能不全、心律失常或主动脉瓣狭窄的患者联用β-受体阻滞药与二氢吡啶类钙通道阻滞药,容易引起明显低血压和心脏抑制。

    处理:如要合用,应仔细监测心功能,特别是有潜在心力衰竭的患者。

    2.西咪替丁:

    结果:合用可增加本药的曲线下面积(AUC)和血药峰浓度。

    3.细胞色素P450(CYP) 3A4酶抑制药[奎奴普汀、达福普汀、沙奎那韦、地拉韦啶、红霉素、三唑类(伊曲康唑、氟康唑)、咪唑类(酮康唑)抗真菌药]:

    结果:合用可使本药的血药浓度上升,不良反应增加。

    机制:以上药物抑制CYP 3A4酶介导的本药代谢。

    处理:合用应监测不良反应,必要时减少用量。

    4.环孢素:

    结果:合用可使本药的血浆浓度增加150%,AUC增加60%。但是本药对环孢素的药代动力学的影响有限。

    5.镁剂:

    结果:合用可引起显著低血压和神经肌肉阻滞。

    处理:合用时应密切监测血压。

    6.咪贝地尔:

    结果:合用可引起严重心动过缓和低血压。

    机制:钙通道阻滞作用叠加。

    处理:两者使用应有14日的时间间隔。

    7.胺碘酮:

    结果:胺碘酮与钙通道阻滞药合用可进一步减慢窦性心率,加重房室传导阻滞。

    处理:对于窦性心动过缓或房室传导阻滞的患者应避免本药与胺碘酮合用。

    8.丁咯地尔:

    结果:本药可增强丁咯地尔的降压作用。

    处理:合用时应注意。

    9.地高辛:

    结果:合用可引起地高辛血药浓度短暂性升高。

    10.非甾体类抗炎药及口服抗凝药:

    结果:本药可增加非甾体类抗炎药或口服抗凝药引起胃肠出血的危险性。

    处理:合用时应密切监测胃肠出血征象。

    11.他克莫司:

    结果:合用使他克莫司血药浓度升高。

    处理:合用时应检测他克莫司的血清药物浓度,同时可能需要调整他克莫司的剂量。

    12.CYP 3A4酶诱导药(卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥、利福平、圣约翰草):

    结果:以上药物可诱导本药的代谢,降低疗效。

    处理:应避免合用。

    13.麻黄:

    结果:麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱,可降低抗高血压药疗效。

    处理:使用本药治疗的高血压患者应避免同时服用含麻黄药物。

    14.茶碱:

    结果:本药可降低茶碱疗效。

    机制:本药可减少茶碱的吸收。

    处理:停用本药时要注意茶碱的剂量,尤其是茶碱血浆浓度较高时。

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食物相互作用

  • 葡萄柚汁:

    结果:葡萄柚汁可使本药的毒性增强。

    机制:葡萄柚汁中的黄酮类化合物可抑制本药的代谢,使本药血药浓度升高。

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不良反应及处置

  • 1.心血管系统  常见潮红伴热感、外周血管扩张所致的轻度至中度踝部水肿,偶见心悸、心动过速,非常罕见期前收缩、白细胞分裂血管炎、低血压伴心动过速(敏感个体可加剧心绞痛)。还可出现充血性心力衰竭、心肌梗死。

    2.代谢/内分泌系统  非常罕见高血糖,还可出现男子乳房增大、脂质水平异常(高密度脂蛋白升高)。

    3.呼吸系统  咳嗽、上呼吸道感染。

    4.肌肉骨骼系统  罕见关节痛、肌痛,有引起重症肌无力的个案报道。

    5.泌尿生殖系统  罕见阳痿、性功能障碍,非常罕见尿频,还可出现多尿。

    6.免疫系统  非常罕见过敏反应。

    7.神经系统  常见头痛,偶见感觉异常、头晕,罕见继发于低血压的晕厥,还可出现乏力、脑血管意外。

    8.精神  睡眠障碍(失眠、嗜睡、噩梦均有报道)。

    9.肝脏  非常罕见肝酶升高。

    10.胃肠道  偶见恶心、腹痛,罕见呕吐,非常罕见牙龈增生、牙龈炎。还可出现口干、腹胀气、胃食管反流病、消化不良。

    11.血液  贫血。

    12.皮肤  偶见皮疹、瘙痒,罕见荨麻疹,非常罕见光敏反应、血管神经性水肿伴嘴唇或舌头肿胀。还可出现面部潮红、光毒性、银屑病。

    13.眼  视力障碍。

    14.其他  偶见疲乏、非常罕见发热,还可出现撤药症状(可出现心绞痛)。

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药物过量

  • 过量的表现

    本药过量可引起外周血管过度扩张,伴显著低血压,有时还可引起心动过缓。

    过量的处理

    如出现严重低血压,应平卧、抬高下肢;如伴心动过缓,可静脉给予阿托品0.5-1mg;如效果不好,应输注葡萄糖、生理盐水和右旋糖酐扩充血容量。如上述措施仍不够时,应考虑给予α1肾上腺素受体作用为主的拟交感胺类药。

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